MET（Mesenchymalepithelial transition factor，间质上皮细胞转化因子）是重要的原癌基因，它所编码产生的蛋白称为c-Met。5vh帝国网站管理系统

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在肿瘤细胞中，c-Met的过度表达引发了一系列的信号串联放大反应，从而导致了细胞的生长、侵袭、扩增和避免凋亡， c-Met活性的失调是肿瘤发生和进展的关键因素。5vh帝国网站管理系统

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c-Met结构图5vh帝国网站管理系统

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在人体肿瘤中几乎都存在着c-Met异常活化的现象，c-Met异常活化可促使肿瘤细胞增长、离开原始环境实现循环，在血液中存活、外渗及最终建立新的生存环境，因而，MET是多种癌症的驱动基因（表1）。5vh帝国网站管理系统

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	MET5vh帝国网站管理系统
癌症类型5vh帝国网站管理系统	扩增5vh帝国网站管理系统	突变5vh帝国网站管理系统	高表达5vh帝国网站管理系统
胃癌5vh帝国网站管理系统	5-10%5vh帝国网站管理系统	1%5vh帝国网站管理系统	41%5vh帝国网站管理系统
肺癌5vh帝国网站管理系统	1L:1-2%,5vh帝国网站管理系统 2L EGFR+:10-155vh帝国网站管理系统	Exon14:3%5vh帝国网站管理系统	67%5vh帝国网站管理系统
头颈部5vh帝国网站管理系统		11%5vh帝国网站管理系统	46%5vh帝国网站管理系统
结直肠癌5vh帝国网站管理系统	10%5vh帝国网站管理系统		65%5vh帝国网站管理系统
乳头状肾细胞癌5vh帝国网站管理系统	30-70%5vh帝国网站管理系统	100%（遗传性）5vh帝国网站管理系统
肾透明细胞癌5vh帝国网站管理系统			79%5vh帝国网站管理系统
食管癌5vh帝国网站管理系统	8%5vh帝国网站管理系统		92%5vh帝国网站管理系统
前列腺癌5vh帝国网站管理系统			54-83%5vh帝国网站管理系统

表1: c-Met在多种癌症中的突变频率5vh帝国网站管理系统

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MET基因异常的形式也是多种多样主要包括突变、扩增、重排和过表达。5vh帝国网站管理系统

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研究表明，MET基因扩增是导致EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的主要原因之一，MET扩增通过激活ERBB3（HER3）—— 依赖性激活PI3K，EGFR/ERBB家族受体的特异性通路。5vh帝国网站管理系统

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尤为关注的是，MET基因突变正是在许多肿瘤药物耐药的关键所在。5vh帝国网站管理系统

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在肺癌异常驱动基因中最受关注则当属MET Exon 14突变。MET Exon 14突变多发生于非小细胞肺癌（NSCLC）中，其中在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％，在化疗耐药的肺肉瘤癌中则高达32%；此外，MET Exon 14突变的NSCLC中有15~21％的患者同时具有MET的扩增。5vh帝国网站管理系统

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除此以外，c-Met蛋白的过表达也被证明与NSCLC TKI耐药相关。5vh帝国网站管理系统

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针对 c-Met靶点异常现象已报道多种治疗方法，比如：酪氨酸激酶小分子抑制剂、免疫导向疗法、单克隆抗体、基因疗法等。5vh帝国网站管理系统

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其中 c-Met 酪氨酸激酶小分子抑制剂能够渗透细胞膜，并靶向肿瘤细胞以及内皮血管激酶受体的特定部位，从而阻断肿瘤细胞增殖和信号传递，且具有服用方便等优势，已成为当今国际抗肿瘤药物研究的热点。5vh帝国网站管理系统

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全球范围内仅有两款c-Met单靶点抑制剂获批上市

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2020年3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepotinib®用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，Tepotinib®也成为全球首个获批上市的口服c-Met抑制剂。5vh帝国网站管理系统

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基于一项单臂、II期VISION研究，结果显示接受了Tepotinib®治疗的患者客观缓解率（ORR）为42.4%，中位应答持续时间（DOR）为12.4个月。5vh帝国网站管理系统

安全性方面，Tepotinib®耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为周围水肿（53.8%）、恶心（23.8%）和腹泻（20.8%）。5vh帝国网站管理系统

2020年5月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华Tabrecta (capmatinib) 上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（METEX 14）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。5vh帝国网站管理系统

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基于一项代号为GEOMETRY mono-1的II期研究数据。评估结果显示，capmatinib 针对初治患者的ORR为68%，其中CR 4%，PR 64%，DOR超过12个月的患者比例为47%；针对既往接受过治疗患者的ORR为41%，DOR超过12个月的患者比例为32%。5vh帝国网站管理系统

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安全性方面，capmatinib最常见的不良反应为周围水肿（42％）、恶心（33％）、肌酐升高（20％）、呕吐（ 19％）、疲劳（14％）、食欲下降（13％）和腹泻（11％）。大部分AE等级为1/2级。5vh帝国网站管理系统

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就在前不久，由国内药企和记黄埔自主研发的强效高选择性的口服c-Met抑制剂savolitinib®已向国家药品监督管理局（NMPA）提交了上市申请。5vh帝国网站管理系统

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国内外药企针对c-Met抑制剂市场展开了如火如荼的激烈竞争，c-Met在研药物多达十几种。5vh帝国网站管理系统

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药物名称5vh帝国网站管理系统	研发状态5vh帝国网站管理系统	适应症5vh帝国网站管理系统	研发公司5vh帝国网站管理系统
沃利替尼5vh帝国网站管理系统	NDA申请5vh帝国网站管理系统	NSCLC5vh帝国网站管理系统	和记黄埔、阿斯利康5vh帝国网站管理系统
谷美替尼5vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	NSCLC5vh帝国网站管理系统	绿谷制药5vh帝国网站管理系统
伯瑞替尼5vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	NSCLC、肾细胞癌、肝细胞癌5vh帝国网站管理系统	恒康集团5vh帝国网站管理系统
AL-28465vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	NSCLC、胃癌、肝癌5vh帝国网站管理系统	正大天晴5vh帝国网站管理系统
HS-102415vh帝国网站管理系统	I期5vh帝国网站管理系统	胃癌、肺癌、肝癌5vh帝国网站管理系统	江苏豪森5vh帝国网站管理系统
HLX555vh帝国网站管理系统	I期5vh帝国网站管理系统	胃癌、肺癌、肝癌5vh帝国网站管理系统	复兴汉霖5vh帝国网站管理系统
SHR-A14035vh帝国网站管理系统	I期5vh帝国网站管理系统	实体瘤5vh帝国网站管理系统	江苏恒瑞5vh帝国网站管理系统
SAR-1258445vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	NSCLC5vh帝国网站管理系统	赛诺菲5vh帝国网站管理系统
Sym-0155vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	肺癌5vh帝国网站管理系统	Symphogen5vh帝国网站管理系统
ABN-4015vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	实体瘤5vh帝国网站管理系统	Abion Inc5vh帝国网站管理系统
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Emibetuzumab5vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	胃癌、NSCLC5vh帝国网站管理系统	礼来5vh帝国网站管理系统
JNJ-388776185vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	实体瘤5vh帝国网站管理系统	强生5vh帝国网站管理系统
Merestinib5vh帝国网站管理系统	II期5vh帝国网站管理系统	实体瘤5vh帝国网站管理系统	礼来5vh帝国网站管理系统
SAIT-3015vh帝国网站管理系统	I期5vh帝国网站管理系统	实体瘤5vh帝国网站管理系统	三星医疗中心5vh帝国网站管理系统

表2：c-Met单靶点抑制剂在研药物/来源：药渡数据库5vh帝国网站管理系统

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值得一提的是，MET基因也会和其他基因融合在一起，目前发现在NSCLC中与MET基因融合的伴侣基因包括KIF5B、STARD3NL、HLA-DRB1、UBE2H、 SLC1A2、 PTPRZ1以及ATXN7L1。而这种基因融合现象通过RNA-NGS测序就可以检测出来。5vh帝国网站管理系统